Ген tp53 (rs1042522) и его полиморфизм у работников, экспонированных бензолом (на примере предприятия Пермского края)
Вы здесь
Аннотация:
Проведено сравнительное генетическое обследование работников нефтедобывающей промышленности. Изучен полиморфизм Pro72Arg гена TP53 (rs1042522). Установлена избыточная частотность аллеля G гена TP53 (rs1042522), что в условиях экспозиции бензолом может способствовать возникновению пролиферативных реакций. Изменения со стороны иммунной системы свидетельствуют о недостаточном контроллинге событий апоптоза, что может способствовать формированию избыточной клеточной экспрессии, а с учетом вариантной полиморфности транскрипционного фактора привести к появлению низкодифференцированных клеточных клонов
Ключевые слова:
полиморфизм гена TP53, риск, новообразования, нефтедобывающая промышленность, бензол
обновлено: 21.05.2020
Комментарии - 6
Вопрос к докладчику. Спасибо за очень интересные данные, однако, возникают некоторые вопросы по их трактовке в вашем докладе. Насколько можно было понять из Вашей презентации, дизайн Вашего исследования включал формирование 2 групп людей по признаку уровня бензола в крови. Если исходить из предположения, что уровень бензола в крови определяется характером профессиональной деятельности (наличие контакта с нефтепродуктами), то совершенно непонятно, каким же образом выбор профессии человека влияет на наличие у него генетического полиморфизма Tp53, что является безусловно врожденным генетическим признаком? Крайне маловероятно, что лица - носители мутантного аллеля этого гена почему-то проявили повышенную склонность к работе в нефтехимической области промышленности. Не представляется ли Вам более вероятным обратное предположение, что наличие полиморфизма Tp53, наоборот, само влияет на уровень бензола в крови, в частности, за счет снижения скорости его биодетоксикации? Белок Tp53 (p53) имеет в организме множество функций, в числе которых, в частности, влияние на экспрессию генов системы детоксикации ксенобиотиков - цитохромов Р450 (см. например Hu H. et al. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2015;289(1):30-9. doi: 10.1016/j.taap.2015.08.021. ). Поэтому создается впечатление, что в итоговом выводе Вашего доклада "Избыточная частотность аллеля G характерна для работников, экспонированных бензолом, что является дополнительным фактором риска развития полиферативных состояний" причина (генный полиморфизм) и следствие (повышенный уровень бензола, причем не обязательно в связи с профессиональной вредностью) переставлены местами.
И.Гмошинский, ФИЦ питания и биотехнологии
Здравствуйте, очень интересные суждения, спасибо. Да, Вы правы, в первую очередь нужно учитывать генетическую составляющую, а затем действие вещества или другого фактора
Добрый день, Алена Александровна. Ваша статья у меня вызвала большой интерес. В связи с этим ответьте, пожалуйста, на следующие вопросы:
Какие концентрации бензола были обнаружены в воздухе на предприятии нефтедобывающей промышленности? Какой период полураспада у бензола в крови?
В мировой практике показателем наличия вредного вещества в организме человека является обнаружение метаболитов данного вещества. Почему Вами был выбран бензол, а не его метаболиты?
В статье Вы указываете, что деление на две группы (наблюдения и сравнения) работников предприятия происходило по обнаружению и не обнаружению бензола в крови. А в выводах написано, что Вы обнаружили значимое различие по встречаемости аллелей C и G гена ТР53 у различных профессиональных групп. Различие по обнаружению бензола в крови получается выявлено у различных профессиональных групп? Т.е. эти группы по-разному контактируют с углеводородами?
Можно сказать, что работники группы сравнения находятся в группе риска?
Есть ли достоверные отличие в экспрессии белка р53 у лиц с генотипами С/С, C/G, G/G?
Какой принцип доминирования аллелей в генеТР53 (полное, неполное, кодоминирование…)? Проводились ли исследования по обнаружению концентрации белка р53 и сравнивались эти данные у лиц с разными генотипами по гену ТР53?
Здравствуйте, уважаемая Марина Владимировна. Спасибо за такое количество интересных вопросов! Исследования проб воздуха рабочей зоны на содержание ароматических углеводородов показали, что в отобранных пробах воздуха зарегистрированы концентрации, не превышающие гигиенических нормативов и ниже предела обнаружения (ПДК м.р./ПДКс.с=15/5, <5 мг/м3). Период полувыведения с выдыхаемым воздухом бензола, циркулирующего в крови 30-60 мин, из жировых депо - сутки. Идентификация самого соединения (бензола), а не его метаболитов осуществляется согласно утвержденным Методическим указаниям (МУК 4.1.765-99 Газохроматографический метод количественного определения ароматических углеводородов (бензол, толуол, этилбензол, о,-м,-п-ксилол) в биосредах (кровь)). Классический путь детоксикации бензола – его гидроксилирование в рамках первой фазы детоксикации и в дальнейшем - глюкуроновая конъюгация как 2-я фаза детоксикации. Процедура метаболизма ксенобиотиков, в том числе, бензола, осуществляется в ткани, прежде всего, в печени с участием системы ферментов (в частности цитохрома р450). Идентификация окисленных форм бензола (прошедшего путь «тканевого» метаболизма) – фенолов и полифенолов корректна при выявлении персистенции бензола на этапе его выведения из организма, то есть в моче. Обнаружение же в крови должно проводиться «по бензолу» с соблюдением правил, определяемых токсикокинетикой данной гомологической группы. Бензол в крови был обнаружен не только у операторов добычи нефти и газа, но и у работников аппарата управления, которые реже выезжают на месторождения и контактируют с бензолом короткое время. Если вопрос касается отнесения к группе производственного, профессионального риска, то нет, поскольку работники, формирующие группу сравнения, не работают во вредных для здоровья производственных условиях. Если вопрос относится к отнесению работников к группе риска по биологическим, генетическим особенностям полиморфизма гена ТР53, то проведенные нами многолетние исследования позволили определить частоту вариантного аллеля данного участка гена ТР53 населения Пермского края – 35%, что превышает цитируемую (15-20%) и позволяет оставить вопрос об отнесении группы сравнения, имеющей распространенность альтернативного аллеля 25%, на площадке дискуссии. В гене TP53 полное доминирование аллелей. Это было определено при помощи доминантной и рецессивной моделей наследования (p<0,05). Полное доминирование — это вид взаимодействия аллельных генов, при котором фенотип гетерозигот не отличается от фенотипа гомозигот по доминанте, то есть в фенотипе гетерозигот присутствует продукт доминантного гена. Полное доминирование широко распространено в природе.При исследовании концентрации белка р53 не было отмечено значимой разницы ни между группами, ни по генотипам гена TP53. Стоит отметить, что не всегда можно выявить зависимость уровня экспрессии р53 от одиночного полиморфизма (SNP), т.к. уровень может определяться одновременным действием нескольких полиморфизмов гена ТР53.
Глубокоуважаемый Иван Всеволодович! Спасибо огромное за Ваш комментарий проведенного Аленой Александровной исследования. Небольшая ремарка к совершенно правильным Вашим рассуждениям. Вы отметили, что "наличие полиморфизма Tp53, наоборот, само влияет на уровень бензола в крови, в частности, за счет снижения скорости его биодетоксикации". Система биотоксикации существует сама по себе, транскрипционный фактор 53 имеет к ней такое же отношение, как и огромное количество других (Nrf2, NF-кВ, PPARg), кроме системы цитохрома (она только включает в себя более 11 тыс.белков) в метаболизме гаптенов принимают участие другие системы 1-й фазы детоксикации, а также ферменты 2-й фазы (только количество S-трансфераз более 3000) и то опосредованное влияние измененной экспрессии р53, выполняющего иную роль (онкосупрессор), на формирование процесса детоксикации, а тем более на концентрацию бензола в крови, скорее всего будет незначительно и им можно пренебречь. А сочетание полиморфизма онкосупрессора с одновременной избыточной контаминацией фактора, являющегося мутагеном-канцерогеном не исключает их повышенную аддитивность на уровне эффекта, запуская сценарий онкогенеза. Согласно теории развития мультифакториальных заболеваний с наследственной предрасположенностью, их возникновение отражает комбинацию факторов предрасположенности, взаимодействующих с разными по силе факторами среды. Спасибо.
Уважаемый Олег Владимирович!
Полностью согласен с Вашим мнением, очень интересно, мы сейчас работаем в близком направлении (влияние биологически-активных веществ и токсинов пищи на ядерные транскрипционные факторы и контролируемую ими систему CYP450, в зависимости от генотипа животных различных линий).
С уважением,
И.Гмошинский